Se conoce desde la antigüedad: se menciona en el Génesis. Los depósitos de escombros en Asia Menor e islas del Mar Egeo indican que el hombre aprendió a separarla del plomo hacia el año 3000 a.C.
Era un metal apreciado por los egipcios, quienes hacían objetos domésticos que se llevaban a la tumba cuando morían, y por griegos que lo utilizaban para hacer adornos de uso personal e instrumentos bélicos.
Durante la conquista de América se produjeron importantes hallazgos. El regreso de Cabeza de Vaca a la Nueva España, acompañado de otros dos españoles y el Negro Estebanillo, después de varios años de peregrinaje en el sur de lo que hoy es Estados Unidos, con noticias de muchos grupos indígenas y pueblos hasta ese momento desconocidos, provocaron un nuevo furor exploratorio entre muchos españoles que buscaban fama y gloria.
Hacia 1540 la Nueva España conoció una nueva agitación provocada por el informe de fray Marcos de Niza, fraile franciscano, acerca de las ciudades de Cíbola y Quivira, ubicadas en lo más profundo y desconocido del septentrión novohispano.
El virrey Antonio de Mendoza organizó una expedición que fuera en su búsqueda, bajo el mando de Francisco Vázquez de Coronado, entonces gobernador de Nueva Galicia. Así comenzó a cobrar forma la ruta del occidente novohispano hacia el inhóspito norte.
En 1546 se descubrieron las minas de Zacatecas y cuatro años más tarde la extracción de plata empezó a ser tan importante que llamó la atención de los pobladores novohispanos y las autoridades coloniales.
Pocos años después se explotan las minas de Guanajuato y a partir de 1556, cuando se descubren los minerales de San Martín en el norte de Nueva Galicia, nuevas expediciones fundarían los yacimientos que a lo largo del siglo XVI fijarían la Ruta del Camino de la Plata: Fresnillo, Sombrerete, Chalchihuites, San Andrés, Mazapil, Nombre de Dios, Durango, Indehé, Mapimí, Avino, Santa Bárbara, San Pedro del Potosí ( fue famosa la montaña Potosí de la que se extraía gran cantidad de plata , de ahí el dicho «vale un Potosí») y Pinos, por mencionar los más importantes, hasta concluir con la expedición que en 1598, dirigida por Juan de Oñate con el cargo de Adelantado, fundó el reino de Nuevo México.
En síntesis, en un periodo de poco más de 50 años, las vías principales hacia el norte de México quedaron firmemente establecidas, teniendo como centro el Camino de la Plata, al grado que su trazo a lo largo de los siglos subsecuentes fue empleado para establecer las rutas contemporáneas.
Bajo el gobierno de Felipe II se abrió el septentrión novohispano, buscando la plata que demandaban la sociedad y los proyectos de la Corona. Pero las políticas iban más allá de una simple ocupación del territorio para extraer metales preciosos, pues al mismo tiempo que buscaban extender la jurisdicción real en los territorios que formaban parte de los reinos españoles, otros muchos factores fueron configurando un desarrollo distinto de la vida a lo largo del Camino de la Plata y dando un rostro propio e identidad a los asentamientos que lo formaron. Por esta época, y hasta principios del siglo XX, la plata fue muy utilizada para fabricar monedas de curso legal, aunque en la actualidad prácticamente sólo se fabrican en plata las monedas conmemorativas y las de colección.